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朱厚照驾崩的消息，朱厚熜知道得不算太早，三月的最后几天，武宗已死的邸报传来，王府上下按照惯例举行了十分铺张的哀悼，此时他根本不曾想过这件事与自己还有什么关联。
替朱厚熜想到继承关系，并力主由他登基的，是远在京城的朝廷内阁首辅杨廷和。武宗死后，因为无子可继皇位，慈寿皇太后张氏命令内阁议所当立。早有准备的杨廷和第一个发言说：“兄终弟及，按序厚熜当立。”皇太后对杨廷和的建议没有提出异议，批准写进大行皇帝遗诏，立即执行。
四月二十二日，风尘仆仆的朱厚熜由安陆来到了京城郊外。内阁用对待皇太子的礼仪迎接他，但朱厚熜凭借掌握的礼仪知识，拒绝参加这个仪式，他责问叩问缘故的众臣说：“遗诏写得很清楚，我遵照兄终弟及的祖训嗣皇帝位，你们按照太子礼的方式迎接我，难道我是来做太子的吗？！”新君的机敏和强硬态度，出乎大臣们的意料，大学士们只好重新做出安排，改由皇太后率文武百官上表劝进。劝进表上了3次，朱厚熜感到名正言顺后，才于中午时分起身，自大明门进入宫中。他先是派官员代表去祭告宗庙、社稷，然后谒拜列祖神位，然后去问候皇太后。即位典礼当日就在奉天殿举行，朱厚熜为自己选择的年号是嘉靖，意在平乱求治，力除弊政，繁荣帝国。
世宗年龄不大，不乏求治之心。他在安陆管理弹丸大的封地，积累了一些统治经验。武宗留给他的是一个烂摊子，内外交困，百废待兴，人心极不稳定。他明白治理朝政需要的是什么，由此他赏识和重用杨廷和。在杨廷和的辅佐下，世宗对武宗时期的弊政进行了一番改革：诛杀了武宗的佞臣江彬、钱宁，将太监谷大用、邱聚降职去司守孝陵，迫使太监魏彬、张永交出权力闲住；两次裁汰了锦衣卫及内监局的冒滥军校、匠役共18万余人；提拔了一些正直官员，委以重任；放走内苑的珍禽异兽，明令各地不许再献；减少漕粮1532000石。对即位之前杨廷和调边军还镇、关闭不成体统的皇店、送还全国进献美女等举动，给予了肯定。当杨廷和因为从宫中驱逐武宗的义子、裁汰冗员引起失职之徒的仇恨，有人扬言要报复时，世宗的反应极其迅速，下令调拨了百余名军士，日夜对杨廷和进行特殊保护。嘉靖元年十月，有大臣上疏，指出宦官出镇不足取，说他们平日里安享尊荣，肆毒百姓，遇变则心怀顾望，极不可靠。世宗非常赞同这一看法，不久就下诏将派驻在各州府的宦官召回京城，并且一直没有复派，时间长达40余年。在不长的时间里，世宗以世人眼花缭乱的果敢举动，显示了他的威仪，缓和了社会矛盾，天下臣民盛称新天子圣明，歌颂杨廷和功高。
世宗是因明武宗无子，兄终弟及，作为其伯父、孝宗朱祐樘的继承人当上皇帝的，他的父亲是兴献王朱祐杬。那么，即位后的世宗是要称自己的父亲为“皇考”呢，还是称孝宗为“皇考”？问题的核心就是当皇帝后还能不能承认生父为父亲，如果能，按封建礼制，就有套礼仪问题。世宗的本意，当然是要尊奉生父。在即位典礼后的第5天，为了给死去的父亲一个比较高的封号，世宗下诏让群臣讨论这个问题，朝臣的意见发生了分歧。杨廷和恪守礼法，认为世宗既是以宗藩入统，就应称孝宗为“皇考”，而改称兴献王为皇叔父，他让礼部尚书毛澄将这个意见告诉世宗，并用坚决的口吻对左右的人说：“异议者即奸谀当诛。”世宗对“移易”父母非常不满，要求重议，但因群臣的反对，加上他的皇位还不巩固，只能搁下。但使事情起变化的是世宗的母亲蒋氏。大约过了4个月，蒋氏自安陆进京，听到朝中大臣们的意见，大发脾气，对陪同的朝使说：“你们受职为官，父母都得到了宠诰，我儿子当了皇帝，却成了别人的儿子，那我还到京去做什么？！”说完即停在通州，不肯再走。世宗闻报，哭着入禀张太后，说：“您另选别人做皇帝好了，我要与母亲一同回安陆，仍旧做献王。”张太后一面慰留，一面饬阁臣妥议。杨廷和无奈，只好代世宗草敕下礼部，尊朱祐杬兴献帝，蒋氏为兴献后。礼官据此安排蒋氏由东安门入宫，奏报送上，世宗不待瞧毕就掷还，礼官又建议改进大明东门，世宗意仍未怿，竟奋笔批示道：“圣母至京，应从中门入，谒见太庙。”蒋氏听到这个决定后，才继续前进。蒋氏进京后，杨廷和利用手中的权力，授意吏部将迎合世宗想法的观政进士张璁贬为南京刑部主事，又把跟随自己发表“兴献王不宜称考”意见的官员，安排到吏部和工部。世宗对此没有干预，但他也没有放弃原来的主张。可惜的是与杨廷和的这场分歧，在世宗心里留下了芥蒂，他由此开始排挤、削弱反对他尊生父为皇考的保守派官员。
到了嘉靖三年正月，被贬到南京的张璁和南京吏部主事桂萼，看到世宗立足已稳，揣测帝意，又上书重提旧案，要求“速下诏旨，循名考实，称兴献帝为皇考。”世宗见到疏奏，连连点头，叹赏说：“此疏太重要了，天理纲常，要仗它来维持了。”下诏廷臣集议。杨廷和见他故态复萌，料自己也无回天之力，决意辞职，与他一同要求辞职的，还有礼部尚书毛澄。世宗在辞呈上写了“听之
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去”三个字，言官们向他请求留下二人，世宗一言不发，用沉默表示了自己的强硬态度。最后杨廷和被削职为民。
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