益州豪强赵韪初时积极拥护刘璋，赢得了刘璋的信赖，刘璋将其封为征东中郎将，赵韪镇压了益州将领沈弥、娄发发动的叛乱，甘宁也是那时候受到牵连才逃出益州。
赵韪平息了叛乱，刘璋对其更加信任，他大权在握，作为本地豪强，在益州颇得人心，当时刘璋的直属军东州军军纪败坏，刘璋不能治军，导致东州军为祸成都，民心尽失。
赵韪见益州民怨沸腾，觉得时机一到，于建安五年发动叛乱，可惜赵韪虽然有些名望，但手下并无能臣大将，无将不成军，叛军被拥护刘璋的吴懿、庞羲等东州派将领率领东州兵击败，赵韪死于江州。
赵韪的叛乱虽然被镇压，但此时的益州早已经不是刘焉在的时候，益州本土派联合豪强，占据州郡，对刘璋的命令阳奉阴违。
张鲁原为刘焉部下，奉刘焉之命攻杀了当时的汉中太守，占据了汉中，刘焉当时糊弄朝廷的米贼，其实就是他的自己人。
刘焉在时双方关系保持的不错，据传是因为张鲁之母与刘焉关系匪浅，刘璋对张鲁之母便极为敌视，杀害张鲁母亲和弟弟，刘璋未尝没有公报私仇的用意。
张鲁得知母亲弟弟被刘璋杀害，立刻翻脸，发兵攻打益州，刘璋以为汉中不过一郡之地，不足为惧，派庞羲迎战，没想到庞羲一败涂地，好在有剑阁等雄关可守，汉中兵力虽强，却也攻不进来。
双方就这么打了近十年，张鲁攻不进来，刘璋也打不出去。只是张鲁虽然攻不破剑阁，益州的反对派却更加看出了刘璋的懦弱无能，因此对刘璋的命令更是阳奉阴违，甚至公然拒绝。
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